征服“痛与痒”——“羿射九日”
“后羿射日”是我国传统神话故事，自古以来为人们所称道，反映了我国古代劳动人民战胜自然、改造自然的美好愿望。疼痛和瘙痒作为机体病理和生理的伤害性反应会引起令人不快的主观感受，如同高悬在天空的“10个炎炎烈日”炙烤着大地，严重干扰人类的美好生活。如何征服痛与痒？犹如我们对神话传说中“羿射九日”的无限期待……
2012年4月，NeuroscienceBulletin出版了一期“痛与痒的机制”专辑，对痛与痒的中枢、外周机制等作了深入探讨。该专辑推出后即受到广泛关注，截止2017年，总被引用频次已达308次，篇均被引用28次！回望过去的5年，我们惊喜地发现对于痛和痒的初级感受神经元的分子功能定性、神经环路、分子机制以及大脑指纹图谱等方面，已取得了长足的进步。有鉴于此，Neuroscience Bulletin在新任共同主编、美国杜克大学纪如荣教授的组织下，发表了第二个“痛与痒的机制”专辑。邀请了来自美国、中国、日本的9篇研究论文和11篇综述，并值此2018年新春佳节即将到来之际的2月份特别放送，给痛和痒研究领域的神经科学工作者带来一场激动人心的“学术春节联欢晚会”。
背根神经节（Dorsal root ganglion，DRG）中的初级感受神经元负责疼痛和瘙痒的感受传入。近年来各种新技术、新方法的运用加深了对这些神经元分子功能特性的理解。在本专辑中，中国科学院上海神经科学研究所的张旭院士及其团队运用高涵盖单细胞RNA测序及功能鉴定，发现了11种新的体感神经元。美国约翰霍普金斯大学医学院和霍华德休斯医学研究所的董新中教授及其合作实验室在整体动物水平上利用钙成像技术研究了感觉神经元在多种刺激后的激活状态和痛觉反应机制，该研究还从方法学层面讨论了新型钙离子指示剂GCaMP的研究优势。
钠通道在痛和痒的病理性发生中起关键作用。例如，研究发现对河豚毒素（Tetrodotoxin，TTX）不敏感的钠通道亚型Nav1.8参与了大鼠骨癌痛的发展进程。为了加强预前临床医学的转化，美国杜克大学的纪如荣教授及其合作者Seok-YongLee教授，研究比较了在小鼠和人DRG神经元中表达的TTX不敏感型/敏感型钠通道亚型。研究显示，相较于小鼠神经元的Nav1.7和Nav1.8，Nav1.7在人DRG神经元中的表达量较高，而Nav1.8在人DRG中的表达量相对较低。同时，该研究还使用化疗药物paclitaxel在人类DRG神经元上诱导出了模拟疼痛的电生理反应，建立了具有临床转化潜能的细胞模型，为在临床上更好地研究疼痛和测试镇痛药提供了模板和参照。
Wonseok Chang et al., Neuroscience Bulletin 2018, 34(1): 4-12
遗传学研究显示，钠通道亚型Nav1.7在人类疼痛的感知中扮演着极为重要的角色，但长久以来对Nav1.7的研究缺乏特异性的探针工具药物。美国杜克大学的纪如荣教授与Seok-YongLee研究团队联合美国辛辛那提大学的张俊明教授实验室共同研究了一种可特异性作用于Nav1.7电压感受器区域的抗体SVmab。实验证实：SVmab可选择性地作用于Nav1.7。同时，SVmab能够抑制原代DRG神经元的钠电流，减少小鼠的病理性痛觉反应。进一步的研究表明，用不同方法制备的抗体（杂交瘤和重组型抗体）对Nav1.7亚型具有不同的活性。该项研究为治疗疼痛提供了新的思路。美国哈佛大学波士顿儿童医院的Latremoliere教授和Costigan教授深入探讨了如何整合人类和小鼠遗传学基因组数据来发现新的疼痛/镇痛靶点。他们借助反向转化研究（从人类到小鼠）的方法，发现了Tetrahydrobiopterin (BH4) 参与病理性疼痛信号传递通路，而BH4抑制剂则能够阻断该通路，缓解疼痛反应。
Alban Latremoliere, Michael Costigan. Neuroscience Bulletin 2018, 34(1): 143-155
痛与痒的发生过程常伴随有由病原体如病毒、细菌、寄生虫和真菌等引起的感染。哈佛大学医学院的Isaac M. Chiu研究组的实验发现：上述病原体能够激活感觉神经元中所表达的特异病原体受体，引发痛与痒的反应。除外周神经外，美国辛辛那提大学的张俊明教授研究发现中枢脊髓神经损伤后，椎旁交感神经节的免疫细胞和胶质细胞被激活（如巨噬细胞的反应，卫星胶质细胞的激活和T细胞浸润等）和交感神经元的兴奋性增加，提示炎性因子可通过交感神经元参与调节病理性疼痛的发展。
Ai-Ling Li et al., Neuroscience Bulletin 2018, 34(1): 85-97
机体特定行为的神经环路是过去5年中神经科学领域最为瞩目的发现。美国密歇根大学分子细胞与发育生物学系的Bo Duan、复旦大学脑科学研究院的程龙珍和美国哈佛大学医学院的马秋富三位教授强强联手，对中枢脊髓环路中机械疼痛和瘙痒的传递，特别是“门控理论”机制作了综述。他们深入探讨了干扰机体的“门控”信号如何导致“无痛变有痛”的分子机理。美国华盛顿大学医学院的陈宙锋教授综述了痒觉的细胞信号传递通路，并着重介绍了促胃液素肽（GRP）及其受体（GRPR）在神经元中的表达及参与痒觉调控机制。
Bo Duan, Longzhen Cheng, Qiufu Ma. Neuroscience Bulletin 2018, 34(1): 186-193
本专辑将带领我们加深对痒觉分子机制的理解。苏州大学神经科学研究所刘通教授与美国杜克大学纪如荣教授的合作研究表明，氧化应激通过中枢和外周机制介导急性和慢性瘙痒，而抗氧化剂则能够有效地逆转小鼠模型的病理性瘙痒。TNF-α/TNFR1信号通路也参与了急性和慢性瘙痒的中枢及外周调控机制。
TRP离子通道家族（包括TRPV1、TRPA1、TRPV4和TRPM8）在调节动物模型的痛觉反应中起重要作用。越来越多的证据表明，TRP通道也参与急性和慢性瘙痒的信号传递过程。杜克大学医学中心的Yong Chen博士，Sven Jordt教授和Wolfgang B. Liedtke教授共同讨论了TRP参与痛与痒的机制。与此同时，他们也探索了运用TRP特异性调制剂进行临床转化、治疗痛与痒的可能性。
趋化因子在疼痛的炎症反应中扮演重要角色。第四军医大学解柔刚教授和美国杜克大学纪如荣实验室合作研究了趋化因子CCL2在促进疼痛的中枢敏化、长时程增强和炎症反应中的作用。尽管鲜见趋化因子在瘙痒中的研究，南通大学的高永静教授团队发现趋化因子CXCL10及其在脊髓中的受体CXCR3参与了慢性瘙痒的发生机制。
最近的研究显示，小胶质细胞和星形胶质细胞在慢性疼痛和慢性瘙痒的病理发生中具有举足轻重的地位。日本九州大学的Tsuda教授深入探讨了脊髓胶质细胞调控慢性疼痛和瘙痒的信号通路机制，他们发现，脊髓中的趋化因子由胶质细胞和神经元分泌释放，而趋化因子受体CX3CR1则由小胶质细胞特异性表达。复旦大学张玉秋教授研究组的研究表明，当将一种可引起脊髓长时程增强的刺激作用于坐骨神经时，可导致产生CX3CR1参与的神经性病理痛。越来越多的研究证实，脊髓的小胶质细胞信号传递具有性别差异性。南通大学的陈罡教授及其合作者比较了脊髓中小胶质细胞和星形胶质细胞信号传递方面的性别差异特征。研究表明，脊髓小胶质细胞对炎性痛和病理痛的调节仅局限于雄鼠，而脊髓星形胶质细胞对神经性病理痛的调节则没有性别差异。
Zhe-Chen Wang et al., Neuroscience Bulletin 2018, 34(1): 64-73
疼痛是一种包括多种感觉体验和外在表现的主观感受和复杂情绪反应，如感知、情感和认知。因此，为了更好地研究疼痛反应，有必要对人类、类人猿、啮齿类动物的大脑绘制疼痛的脑影像学图谱。近年来，有诸多研究已经发现了人类疼痛的网络机制并建立了多种网络相互作用模型，为疼痛导致的下游事件提供了可被量化的预测指标。美国科罗拉多大学波尔得分校的Marianne教授和Wager教授综述了借助fMRI技术建立疼痛模型的方法，揭示了人脑的疼痛指纹图谱。美国范德比尔特大学医学中心的Li Min Chen教授整理了运用功能神经影像学和电生理学技术解析非人灵长类痛觉和触觉的大脑皮层影像学资料。这些实验依据揭示了参与伤害性感受的皮层环路，其信息处理加工的复杂程度远超之前我们对于该区域的认识。临床上，慢性疼痛患者通常也患有抑郁症。复旦大学张玉秋教授研究组对同时患有三叉神经痛和抑郁症动物模型的海马组织进行蛋白组学研究，阐明了调节慢性痛和抑郁的分子信号通路。
Marianne C. Reddan,Tor D. Wager. Neuroscience Bulletin 2018, 34(1): 208-215
疼痛的共情行为正日益成为科学研究的热点话题。传统意义上，共情是人类特有的一种能力，这一能力使得人类可以互相感知、理解、领会对方的情绪反应。然而，最近的研究显示，啮齿类动物间也能通过“共情”感知对方的疼痛反应。第四军医大学的陈军教授从进化学角度，探讨了人类和啮齿类动物对疼痛和悲伤的共情概念，提示对这一调节脑的高级活动的神经环路研究方兴未艾。
本期专辑封面故事取材于中国传统神话“羿射九日”。远古的时候，传说天上曾悬挂着10个太阳，焦禾稼，杀草木，而民无所食。后羿作为古代劳动人民智慧和勇敢的化身，以弓箭射下了9个太阳，留下1个太阳继续照耀大地，拯救了人类。这则神话故事中的10个太阳好比是生理性疼痛和病理性疼痛。一方面，人类需要生理性疼痛作为机体的防御机制，正如我们需要1个太阳提供光和热；另一方面，病理性疼痛犹如其他9个太阳为人类的生活带来苦楚。我们真诚地希望这期“痛与痒的机制”专辑能起到抛砖引玉的作用，加深人们对痛与痒及其调节机制的认识，为安全有效的治疗痛与痒的策略与手段提供理论基础。让我们认识痛与痒、征服痛与痒、改造痛与痒，造福人类社会！
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